imtoken钱包下载2.0中心|icb

首页
icb

imtoken钱包下载2.0中心|icb

作者： imtoken钱包下载2.0中心

2024-03-07 19:14:46

中国工商银行中国网站

账户服务

存款与贷款

信用卡

外汇业务

投资理财

私人银行

金融市场

业务办理

指南·推荐

银行卡

借记卡申请

余额查询

宝贝成长卡

工银灵通账户卡

账户管理

账户申请

自助挂失

工银信使

自助挂失

汇款服务

境内汇款

注册账户转账

手机号汇款

跨境汇款

支付缴费

e缴费

委托代扣

工银e支付

代缴学费

贵宾服务

工银财富

理财金账户

个人养老金

服务简介

图解个人养老金

常见问题解答

交易规则

个人客户星级服务

优惠活动

业务办理

指南·推荐

个人金融

通知存款

定期存款

存款利率

定活通

大额存单

薪金溢

整存整取

活期一本通

申请贷款

我的贷款

贷款利率

个人经营贷款

融e借

质押贷款

个人质押贷款

家居消费贷款

常见问题解答

挂失及密码重置

优惠活动

业务办理

指南·推荐

信用卡

我要办卡

我的信用卡

卡片世界

服务介绍

查询申请进度

信用卡启用

精品推荐

信用卡权益

信用卡还款

设置自动还款

融e借

工银e生活

分期付款

现金分期

牡丹超惠系列信用卡

工银i未来信用卡

额度调整

积分兑换

工银北京环球度假区联名卡

工银爱车信用卡

小e视频

信用卡章程

收费标准

信用卡小知识

常见问题解答

优惠活动

业务办理

指南·推荐

外汇业务

个人购汇

个人结汇

汇款直通车

工银速汇

结售汇明细

外汇买卖

外汇牌价

币种资讯

账户外汇

汇市新闻

汇市述评

小e视频

一张图教您如何换汇

外汇业务法律法规小知识

业务办理

指南·推荐

理财

理财产品

我的理财

理财产品净值

理财资讯

贵金属

贵金属交易

行情报价

实物贵金属

投资参考

基金

基金产品

基金定投

收益排行

基金评级

外汇

结售汇

外汇买卖

外汇牌价

币种资讯

债券

记账式债券

我的债券

新发债券

收益排行

保险

保险产品

我的保险

保险指南

保险理赔

证券期货

账户商品

第三方存管

大宗商品

股市述评

黄金交易有哪些技巧？

一张图教您如何换汇

优惠活动

业务办理

指南·推荐

私人银行

我的财富

我的预留产品

信息披露

Cell：免疫检查点阻断（ICB）的十年_细胞_治疗_肿瘤

新闻

体育

汽车

房产

旅游

教育

时尚

科技

财经

娱乐

母婴

健康

历史

军事

美食

文化

星座

专题

游戏

搞笑

动漫

宠物

无障碍

关怀版

Cell：免疫检查点阻断（ICB）的十年

2022-02-09 08:04

来源:

本地消息通

原标题：Cell：免疫检查点阻断（ICB）的十年

Cell：免疫检查点阻断（ICB）的十年

2021年9月发表在Cell上的综述。免疫检查点阻断（ICB）在治疗癌症方面取得了很大进展。然而，ICB治疗仅对一部分患者有效。因此，研究影响ICB反应和毒性的宿主内在和外在因素十分重要。本文作者全面阐述了过去十年对免疫检查点阻断（ICB）反应机制和抵抗机制方面取得的进展。作者阐述了不同免疫检查点和ICB策略，并讨论各种宿主内在和外在因素在ICB耐药性中的作用。最终，作者讨论了日益增长的诊断和治疗策略，以增强ICB的反应和消除毒性。

Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade

免疫检查点阻断治疗的反应，抵抗和毒性的特征

1.免疫检查点和检查点阻断策略

1.1 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4

淋巴组织中T细胞活化的初级阶段，初级T细胞通过T细胞受体（TCRs）与树突状细胞（DCs）上的主要组织相容复合体（MHC）结合抗原的相互作用从而结合新抗原。得益于T细胞的共刺激点CD28，T细胞可以成功激活。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）可以控制T细胞的激活。CTLA4主要通过调节CD4+ 辅助T细胞的激活和增加调节性T细胞（Tregs）来调节T细胞激活，从而导致一种肿瘤免疫抑制表型。因此，靶向和抵抗CTLA-4是一种抗肿瘤免疫方法。已有研究表明CTLA-4阻断可以增强抗肿瘤免疫反应，CTLA-4阻断并没有引起实质性的自身免疫。对晚期黑色素瘤患者的临床试验结果表明，没有其他治疗方案的情况下可以延长患者的生存率，ipilimumab与长期生存效果有关。而在60%的患者中ipilimumab治疗与irAEs有关，表明，临床前模型在预测患者irAEs比例方面具有局限性。

1.2 程序性细胞死亡蛋白1

外周组织中调控检查点通路作用于各种免疫细胞类型来防止自身免疫和炎症引起的组织损伤。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在活化T细胞，B细胞，自然杀伤细胞和髓系细胞上表达。PD-1与配体结合生成PD-L1和PD-L2，PD-L1和PD-L2可以减少免疫应答，PD-L1和PD-L2在不同肿瘤中的表达水平存在差异，其在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上的相互作用是肿瘤免疫逃避的主要机制。临床试验表明PD-1抗体在多种肿瘤类型中具有较强的抗肿瘤活性和较低的免疫毒性，但免疫毒性的发生率高于CTLA-4阻断治疗。目前，已经有了基于PD-L1抗体的治疗方法，可应用于非小细胞肺癌，尿路细胞癌和三阴性乳腺癌等（表1）。

展开全文

表1 免疫检查点抑制剂列表

1.3 其他免疫检查点：负免疫调控

除了一些得到充分研究的免疫检查点之外，还有一些重点关注新的免疫检查点（图1）。这些免疫检查点在大多数癌症中主要起负免疫调控作用。淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）在多种免疫细胞上表达，对CD8+ T细胞功能具有抑制作用并增加Tregs的免疫抑制功能。已有临床试验表明LAG3联合抗PD-1治疗转移性或未切除黑色素瘤患者效果较好。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（TIM-3）也在多种免疫细胞和非免疫细胞中表达。TIM-3与四种配体互作通过诱导CD8+ T细胞死亡等降低抗肿瘤免疫能力。初期临床试验表明TIM-3联合抗PD-1治疗效果较好。T细胞免疫球蛋白和ITIM域（TIGIT）及其配体CD155和CD112主要起免疫抑制作用。TIGIT可以诱导DCs的免疫抑制活性和NK细胞的细胞毒性。TIGIT的临床试验表明抗TIGIT联合PD-L1抗原提高转移性NSCLC患者的总缓解率。

图1 促进肿瘤免疫的细胞的相互作用

1.4其他免疫检查点：负免疫调控

免疫共刺激因子（ICOS）在T细胞上表达，可以增强CD8+ T细胞和Treg细胞的功能。糖皮质激素诱导的TNFR相关基因（GITR）和OX40同样可以作为治疗靶点。GITR通过与配体（GITRL）互作减少T细胞凋亡并增加T细胞活性。OX40可以增强T细胞扩张并调控T辅助应答。

2.影响ICB反应和耐药性的因素

2.1宿主内因素

肿瘤本步包含多种组分，包括肿瘤细胞和分泌组分，非肿瘤细胞（免疫细胞和基质细胞）及微生物。这些因素都有可能影响肿瘤免疫和对ICB治疗的反应。

2.1.1 肿瘤内在因素

l 遗传和表观遗传缺陷。肿瘤的遗传状态是决定患者免疫治疗反应的主要因素之一（图2）。肿瘤发生发展中会发生突变，产生突变蛋白质和多肽，可以作为新抗原，新抗原具有免疫原性不受自身耐受机制的保护。肿瘤突变负荷（TMB）用于鉴定肿瘤抗原性和对免疫治疗的反应。DNA错配修复（dMMR）和微卫星不稳定（MSI）会导致体细胞突变，TMB和ICB易感性增加。此外，遗传和表观遗传缺陷会诱导肿瘤细胞的免疫逃避机制，进而影响ICB反应。

l 信号缺陷。致癌信号，代谢通路及其相关突变均会驱动各种癌症免疫原性反应（图2）。干扰素（IFN）通过JAK/信号转导和STAT通路在肿瘤免疫中起到重要作用。与该通路及其下游效应物相关的缺陷与ICB反应正相关或负相关，表明该通路在肿瘤免疫中具有双重作用。已有研究表明PI3K激活突变可能与肿瘤细胞PD-1表达增加有关，从而导致多种肿瘤的免疫逃避。PTEN缺失会降低CD8+ T细胞的数量和细胞溶解活性，促进对T细胞诱导的肿瘤凋亡的抗性。激活Wnt/b-catenin通路的突变会通过改变PD-L1和PD-L2的表达来诱导ICB耐药。

l 细胞外囊泡。已有研究表明细胞外囊泡（EVs）在肿瘤免疫和ICB抵抗中的作用（图2）。EVs来源于多种肿瘤类型。在抗PD-L1阻断前列腺癌模型中，外泌体PD-L1抑制CD8+ T细胞活性并诱导淋巴细胞衰竭，促进肿瘤生长。在接受抗pd -1治疗的癌症患者中，未从治疗中获益的患者治疗前循环外泌体PD-L1水平更高，反映了外泌体PD-L1在肿瘤免疫中的作用及其与T细胞衰竭的潜在关联。循环PD-L1+ EV水平可以反映肿瘤和免疫系统之间的动态相互作用，可能作为ICB反应的一个有前景的生物标志物。

2.1.2 肿瘤微环境：基质细胞

肿瘤微环境中包含多种基质组分，包括内皮细胞，成纤维细胞和组织特异性细胞，这些组分均会影响癌症的不同特征且有助于免疫逃避和ICB抵抗（图2）。肿瘤微环境中高比例的血管生成及其导致的肿瘤内血管系统异常会损害免疫细胞的浸润和检查点抑制剂的外显率。此外，内皮细胞表达的PD-L1会进一步降低T细胞的功能。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)对肿瘤免疫反应具有双重作用。肿瘤微环境中TGF-b信号与ECM基因的失调相关，导致CD8+ T细胞和M1:M2巨噬细胞比例较高。然而，成纤维细胞活化蛋白(FAP)+ CAFs抑制T细胞在胃癌和胰腺癌中的抗肿瘤功能，FAP+亚型可增强肿瘤对ICB的应答。组织特异性基质细胞也在肿瘤对ICB的抵抗中发挥作用。前列腺癌骨转移瘤对ICB的抵抗可能是由于破骨细胞诱导骨吸收后TGF-b的释放，从而减少了肿瘤内T辅助型1 (Th1)细胞的数量。

2.1.3 肿瘤微环境：免疫细胞

2.1.4 肿瘤微环境：代谢状态

肿瘤微环境的代谢状态会通过多种机制影响肿瘤免疫情况。例如，缺氧肿瘤的肿瘤细胞和DCs具有MHC I表达水平降低的特征。T细胞和肿瘤浸润NK细胞同样表现出线粒体生物发生失调。

2.1.5 肿瘤微环境：微生物组分

肿瘤内微生物同样对抗肿瘤免疫反应和ICB反应具有重要影响（图2）。已有研究表明在大量的肿瘤类型中存在大量的微生物，黑色素瘤，卵巢癌和胶质母细胞瘤等肿瘤中微生物位于癌细胞或肿瘤相关免疫细胞中。此外，这些微生物可能具有肿瘤特异性。瘤内微生物可能会影响肿瘤的发生，发展，侵袭和转移。胰腺癌的长期生存与肿瘤微生物组%u3B1多样性的增加以及肿瘤内微生物组特征有关。此外，瘤内微生物还可会影响肿瘤免疫微环境，肿瘤相关微生物与免疫细胞浸润减少有关。在接受免疫治疗的黑色素瘤患者队列中，应答者和非应答者的肿瘤微生物群组成存在差异。

2.1.6 宿主系统因素

已有研究表明，宿主的免疫系统与免疫治疗反应具有重要影响。例如，HLA纯合会导致表达的抗原种类较少，在接受ICB治疗的患者中，HLA纯合与生存率降低有关。宿主的肠道微生物群落对抗肿瘤反应也具有重要影响。例如，抗生素对ICB治疗具有负相关，可能是抗生素会损害肠道微生物多样性。调控肠道微生物群落可能会影响全身免疫功能和抗肿瘤免疫反应。例如，高纤维饮食和运动与增加肠道微生物多样性和短链脂肪酸（SCFAs）富集有关，均与ICB治疗后的生存期较好有关。尽管肥胖与肿瘤发生和预后较差有关，然而肥胖与黑色素瘤和NSCLC等癌症患者对ICB治疗反应和生存期较好有关（图2）。

图2 影响抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的因素

2.2 宿主外因素

宿主外因素可能会影响癌症发生发展和对ICB治疗的反应。宿主外因素包括健康和疾病的所有非遗传决定因素，例如来自环境、饮食、行为和内源性的暴露。暴露包括患者的生活地方，工作的地方，吃的东西，使用的药物和化妆品，还包括慢性压力和抑郁/焦虑在内的社会心理因素。由于个体暴露量是一个持续多变的状态，其总体效应只能理解为暴露量在整个生命周期内的累积。在发育的关键时刻，如儿童早期，暴露可能特别重要。紫外线辐射和/或香烟暴露会增加TMB和继发性新抗原水平，可以分别解释在黑色素瘤和NSCLC中ICB相对较高的应答率。此外，在临床前模型中，慢性应激可能通过激活交感神经系统的b2受体信号通路来增强肿瘤生长，损害抗肿瘤免疫应答和ICB应答。其他与癌症相关的治疗(如化疗药物、抗血管生成药物和放疗)也可是暴露体的一部分。已有研究表明，这些疗法可以通过多种机制诱导剂量依赖的免疫调节效应。例如，低剂量的环磷酰胺和吉西他滨会减少Treg和髓样抑制细胞的数量，多种化疗药物会增加PD-L1的表达。总的来说，作者对于ICB治疗反应有关的因素包括宿主内因素和宿主外因素进行了全面阐述，表明了高度复杂的相互作用。尽管这些因素在ICB反应中的单独和联合意义并不清楚，但已有研究构建了一些模型可以预测肿瘤免疫和ICB反应。这些模型有助于指导未来的临床前和临床研究，并加强研究人员对ICB反应的决定因素的理解，并改善当前的诊断和治疗应用。

3.免疫治疗下的肿瘤进化

尽管肿瘤的遗传情况有助于形成抗肿瘤免疫，然而免疫微环境可能会影响肿瘤的遗传进化（图3）。早期未经治疗的癌症中存在的各种免疫逃避机制可能会通过新抗原和抗原表达影响肿瘤进化。此外，ICB治疗可改变肿瘤的进化。对nivolumab (PD-1抗体)治疗过程中肿瘤遗传特征的纵向评估显示，与同义突变相比，产生新抗原的突变减少了应答者的突变负荷。在ICB治疗过程中，肿瘤和免疫微环境的相互进化以及它们的共同进化不仅可以定义ICB的耐药机制，还可以用来制定预测治疗反应的策略。

图3 肿瘤进化和抗肿瘤免疫

4.影响ICB毒性的因素

人类免疫系统是一个复杂的系统，它能对病原体（或肿瘤）做出有效的反应并对非肿瘤及共生生物保持耐受性。ICBs治疗可能会导致自身耐受丧失和非肿瘤定向免疫活性从而导致irAEs（图4）。

图4 免疫检查点阻断的潜在毒性机制

4.1 irAEs的特征

4.2 irAEs的机制

目前，缺乏对irAEs发展机制的全面了解。早期的小鼠试验表明，敲除CTLA-4会使小鼠患严重的自身免疫性淋巴增生性疾病和PD-1基因突变。此外，个体irAEs可能会导致自身免疫性疾病，irAEs可能代表临床上无症状的自身免疫性疾病。然而，临床前模型中ICB治疗并不会导致自身免疫病理。此外，一些患有自身免疫性疾病的患者可以接受ICB治疗。因此，irAEs具有独特的病理学特征。异常的T细胞活性是irAEs发展的主要因素之一。肿瘤和正常组织中的共有抗原可能会导致T细胞激活（图4）。TCR分析表明，ICB诱导的结肠炎中发现的很大一部分细胞毒性效应细胞来自组织中的CD8+ T细胞。体液免疫系统和B细胞对引起irAEs也有一定的作用。外周B细胞的早期变化与毒性相关，25%的黑色素瘤患者在ICB治疗后出现新的自身抗体。然而，CTLA-4和PD-1并不仅仅在T细胞上表达，它们的活性可能会影响其他免疫细胞成分。靶向CTLA-4可能导致Treg细胞功能障碍或衰竭，PD-1也可在一些髓系细胞上表达，髓系腔室的变化可导致炎症细胞涌入各种遥远的组织/器官，并引发器官损伤。巨噬细胞也在ICB诱导的糖尿病中发挥重要作用。

4.3毒性和反应的相关性

有研究表明对ICB的反应和毒性之间存在相关性。用于计算白癜风、银屑病和特应性皮炎风险的多基因风险评分(PRS)可预测膀胱癌患者对ICB的反应。然而，目前尚不清楚用于irAEs的皮质类固醇是否会对抗肿瘤反应产生有害影响，效果可能取决于给药的时间和剂量。虽然一些研究表明没有影响，但在治疗开始时给予高剂量类固醇与生存率降低有关。

5.增强反应和消除毒性的方法

5.1 使用已知和新的诊断策略预测反应

5.1.1 遗传生物标志物

TMB，MSI和dMMR可以作为预测ICB反应的生物标志物。CTLA-4阻断的初步试验表明，TMB高的黑色素瘤患者的CTLA-4阻断的效果较好。此外，大肠癌和非大肠癌的dMMR患者的PD-1治疗效果较好，可以显著提高缓解率和无进展生存期。然而，并不是所有患者中都有TMB和ICB的相关性。

5.1.2 免疫生物标志物

l 肿瘤浸润淋巴细胞。在治疗前的肿瘤样本中，免疫标记物的表达水平是ICB反应的潜在预测生物标志物。在转移性黑色素瘤患者中，瘤内CD8+ T细胞较多可以准确预测抗PD-1治疗的反应。重要的是，该研究评估了肿瘤内T细胞的分布并证明治疗前侵袭性肿瘤内T细胞的丰度与ICB治疗反应较好有关，治疗后患者的肿瘤内T细胞丰度增加。早期治疗时TILs水平可以预测黑色素瘤患者对CTLA-4治疗的反应。

l 免疫检查点分子。抗PD-1和抗PD-L1抑制剂治疗的试验中，在治疗前肿瘤内PD-L1的表达水平与多种肿瘤的治疗反应具有显著相关性。然而，PD-L1表达水平与PD-L1治疗反应的相关性仅表现在肿瘤浸润免疫细胞上。

l 新兴策略。仅使用生物标志物无法满足ICB治疗患者的预后和预测。因此，鉴定新的标记物十分重要。对CTLA-4抑制剂治疗后PD-1阻断治疗的黑色素瘤患者的分析表明，T细胞相关标志物（CD4,CD3,CD8和FOXP3）及免疫检查点抑制剂与治疗反应具有较强的相关性。

5.2 促进反应和克服耐药性的治疗策略

5.2.1 表观遗传状态的调控

在低免疫原性和抗原呈递的肿瘤中，通过表观遗传调控来减轻对ICB的耐药性。使用DNA甲基转移酶抑制剂治疗已被证明可以逆转MHC I类的表观遗传抑制，这有助于抗原提呈、免疫原性和肿瘤免疫靶向。在临床前模型中，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与DNA甲基转移酶抑制剂联合使用也导致抗肿瘤免疫应答增加。HDAC抑制剂作为单一药物对肿瘤免疫的影响尚不明确，其与ICB联合的临床疗效目前正在多个临床试验中进行评估。

5.2.2 信号调控

肿瘤信号的突出作用为ICB联合治疗提供了理论基础。PD-L1抗体和BRAF/MEK抑制剂联合治疗BRAF突变的黑色素瘤患者，可以显著提高无进展生存期。PI3K抑制剂和CDK4/6会增强对ICB治疗的反应。这些研究表明，靶向信号通路有望成为改善ICB反应的一种潜在策略。

5.2.3 细胞因子

细胞因子如IL-2和IL-12会增加创伤性淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫，然而这些治疗与毒性较强有关。

5.2.4 抗血管生成药物

一些临床试验已经评估了抗血管生成治疗联合ICB治疗的效果，并表明与单独ICB治疗相比，免疫细胞肿瘤浸润增加，免疫抑制特征患者的预后改善。目前，贝伐单抗联合PD-L1抗体已获FDA批准用于未接受既往全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。

5.2.5 化疗和放疗

化疗和放疗治疗的免疫调节效应已经形成了提高对ICB反应的联合策略的基础，目前正在几个临床试验中进行评估。虽然这些研究大多处于初始安全性阶段，但在不能切除的NSCLC患者和TNBC患者接受抗PD- L1抗体化疗的患者的总生存期得到改善。

5.2.6 溶瘤病毒

溶瘤病毒通过多种不同的机制靶向并杀死肿瘤细胞。溶瘤病毒与ICB结合的策略可以增强治疗反应。Talimogene laherparepvec是一种基因修饰的溶瘤病毒，已被用于联合CTLA-4抗体治疗晚期不可切除的黑色素瘤并与应答率增加有关。

5.2.7 疫苗

疫苗可以作为增强抗肿瘤免疫应答的一种方法并且临床试验结果较好。最近的临床前研究表明，CD103 cDC1s联合CTLA-4阻断剂在骨肉瘤和黑色素瘤小鼠模型中诱导肿瘤消退的效果较好。此外，对疫苗与ICB联合试验的初步试验结果较好，然而需要进行随机临床试验来评估这种组合策略的效果。

5.2.8 其他策略

越来越多的证据表明，肠道和肿瘤微生物组、压力和饮食在肿瘤免疫和ICB反应中的作用。更好地理解这些因素的潜在机制，以及发现和彻底验证可行动的目标，是发展和成功应用这些新兴战略的先决条件。

5.3 消除ICB毒性的诊断和治疗策略

5.3.1 毒性的潜在生物标志物

虽然自身免疫性疾病的遗传决定因素很多，但irAEs的遗传易感性尚未明确。某些HLA类型与各种irAEs的发展有关。目前的研究集中在开发针对有风险的irAEs患者的多基因风险评分，并重点关注跨治疗和恶性肿瘤的大规模关联研究。肠道微生物群的失调也与反应和毒性有关治疗前增加的拟杆菌门水平与多胺转运和B维生素生物合成相关的遗传途径的丰富度对接受ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者免疫治疗相关结肠炎具有保护作用。外周血免疫特征的变化是另外一个生物标志物。循环T细胞的早期多样化与ICB反应和毒性有关。联合治疗后早期外周血中CD21-lo B细胞和浆细胞的增加也与irAEs有关。局部转移性黑色素瘤患者循环中IL-17水平升高，和接受CTLA-4抗体治疗的转移性黑色素瘤患者IL-6水平升高同样与irAEs相关。

5.3.2 消除毒性的潜在策略

目前正在开发治疗irAEs的独特策略，重点关注高剂量皮质类固醇。皮肤类疾病可通过局部类固醇或其他疾病特异性药物来治疗，尽早让皮肤科医生进行双镜检查和诊断十分重要。一些情况下，用于某些自身免疫性疾病的治疗已经成功地应用于irAEs。TNF抑制剂在治疗炎症性肠病和严重ICB诱导的结肠炎方面十分有效。粪便微生物也已经应用于治疗严重难治性ICB诱导的结肠炎患者。还可以通过现有的免疫治疗药物来限制靶点活性来预防irAEs，另一个非治疗性免疫方法是使用双特异性和三特异性抗体。基于T细胞的双特异性抗体“桥接”T细胞和肿瘤细胞可以促进T细胞激活。然而，这只是双特异性抗体中的一种。刺激OX40和CD137（TNF超家族共刺激受体），会导致T细胞活化、增殖和存活，然而靶向和抑制OX40和CD137的单克隆抗体单独导致疗效差和/或促进肝脏毒性。

结论：

深入了解癌症免疫治疗的机制并转化为治疗策略，可以使有限治疗方法的患者得以长期生存。然而，由于ICB的原发性和耐药性及毒性，受益于ICB治疗的患者数量较少。目前，已经重点开发治疗诊断方法来鉴定受益于ICB治疗的患者和增强ICB治疗反应和消除毒性。然而，是更多的患者受益于ICB治疗还需要更深入的了解潜在的耐药性和毒性机制。ICB反应的宿主内在因子包括肿瘤遗传学和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分。然而，为充分阐明这些机制还需要深入了解微生物组，宿主系统因子及环境暴露体在内的各种因素在ICB反应和毒性中的作用。未来的研究需要了解这些因素的单独和联合作用，并促进新的诊断方法，预后方法和治疗方法的开发并改善癌症患者的生存情况。返回搜狐，查看更多

责任编辑：

平台声明：该文观点仅代表作者本人，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间服务。

阅读 ()

Cell重磅综述：免疫检查点阻断（ICB）应答、耐药、毒性的特点|肿瘤|细胞|james|t细胞_网易订阅

网易首页

应用

网易新闻

网易公开课

网易高考智愿

网易红彩

网易严选

邮箱大师

网易云课堂

快速导航

新闻

国内

国际

军事

王三三

体育

NBA

CBA

综合

中超

国际足球

英超

西甲

意甲

娱乐

明星

图片

电影

电视

音乐

稿事编辑部

娱乐FOCUS

财经

股票

行情

新股

金融

基金

商业

理财

汽车

购车

行情

车型库

新能源

行业

科技

通信

互联网

特别策划

网易智能

家电

时尚

亲子

艺术

手机

数码

移动互联网

惊奇科技

易评机

房产

家居

北京房产

上海房产

广州房产

全部分站

楼盘库

家具

卫浴

旅游

自驾露营

美食

教育

移民

留学

外语

高考

查看网易地图

注册免费邮箱

注册VIP邮箱（特权邮箱，付费）

免费下载网易官方手机邮箱应用

安全退出

移动端

网易公开课

TED

中国大学视频公开课

国际名校公开课

赏课·纪录片

付费精品课程

北京大学公开课

英语课程学习

网易严选

新人特价

9.9专区

新品热卖

人气好物

居家生活

服饰鞋包

母婴亲子

美食酒水

支付

一卡通充值

一卡通购买

我的网易支付

网易跨境支付

邮箱

免费邮箱

VIP邮箱

企业邮箱

免费注册

客户端下载

网易首页 > 网易号 > 正文

申请入驻

Cell重磅综述：免疫检查点阻断（ICB）应答、耐药、毒性的特点

2022-03-15 12:57:55　来源: 医药魔方

分享至

用微信扫码二维码

分享至好友和朋友圈

　　‍‍　　　　近些年，免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）在肿瘤治疗中取得了重要进展。但是，仅部分患者对治疗有应答，部分应答时间不理想，部分因免疫相关不良反应（irAEs）中断治疗等。宿主内在和外在因素对ICB应答、耐药、毒性方面会产生怎样的影响？2021年10月，Cell杂志发表前沿综述，对现有研究成果进行了整理 [1] 。　　　　综述的作者有4位，3位来自MD安德森癌症中心，1位来自华盛顿大学医学院。介绍文章的主要内容前，让我们来认识两位杰出的女科学家。　　首先，是通讯作者Jennifer A. Wargo教授。Wargo教授是一名肿瘤外科医生，专注于黑色素瘤和癌症免疫治疗的研究。她在BRAF靶向药物在黑色素瘤的治疗中作出了重要贡献，目前致力于肿瘤治疗的耐药、生物标记物、肿瘤微生物组的研究，并于2020年启动了PRIME TR项目（Program for Innovative Microbiome and Translational Research，创新微生物组和转化研究项目）。第一作者Golnaz Morad是她研究团队中的一员。　　　　图片来自安德森癌症中心官网　　另一位是Padmanee Sharma教授，是MD安德森癌症中心泌尿生殖肿瘤内科教授，是James P. Allison教授的妻子，也是他科研上的合作伙伴。没错，就是那位获得2018年诺贝尔生理学或医学奖的James P. Allison，MD安德森癌症中心免疫学系主任。　　　　Padmanee Sharma教授（左），James P. Allison教授（右），图片来自安德森癌症中心官网。　　言归正传！这篇综述的正文共21页，为读者系统梳理了以下内容：1、目前ICB策略；2、影响ICB应答和耐药的因素；3、免疫治疗背景下的肿瘤进化；4、影响ICB毒性的因素；5、提高治疗应答并降低毒性的策略；可谓干货满满。　　图一：对肿瘤免疫细胞相互作用认识的演变　　抗肿瘤免疫反应的基本过程包括：抗原呈递细胞（APC）或肿瘤细胞将肿瘤抗原呈递给T细胞，肿瘤特异性T细胞被激活，多种共刺激（co-stimulatory）和抑制性（inhibitory）分子参与其中。既往（2010年）以CD28、CTLA-4、PD-1为代表。近10年，除了APC和T细胞，科学家们在其他类型免疫细胞（Tregs、DC细胞、NK细胞、巨噬细胞等）中也发现了多种调节分子。　　　　负向免疫调节的免疫检查点分子　　主要包括：LAG-3、TIM-3、TIGIT。已有初步临床数据显示，针对这三个靶点的新药与抗PD-1治疗联合，可能取得更理想的疗效。VISTA被认为是PD-1的同源基因，但其通过不同的通路发挥对T细胞的免疫抑制作用，具有成为治疗新靶点的潜力。其他已经开展试验的抑制性分子包括：B7-H3、BTLA、Siglec-15等。　　正向免疫调节的免疫检查点分子　　主要包括：ICOS、GITR、OX40，后两者属于TNF受体超家族，相关临床试验正在进行。但是，这类正向免疫调节分子的作用机制和它们之间的相互作用尚未完全阐明，需要更多的基础和转化研究来完善。　　图二：ICB应答和毒性的特征　　多种因素参与调节肿瘤免疫的动态过程和ICB应答，主要分为宿主内在因素（左侧栏）和宿主外在因素（右侧栏）。　　　　宿主内在因素　　1、肿瘤和肿瘤微环境：包括CD4 T细胞，CD8 T细胞，Treg细胞，骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs），中性粒细胞，肿瘤相关纤维母细胞（CAFs），组织特异性基质，代谢和信号途径，TMB和表观遗传缺陷，肿瘤微生物，肿瘤内皮组织，新抗原和胞外囊泡（EVs）等。　　2、宿主基因组学和表观基因组学：包括CTLA-4多态性，HLA杂合性等。　　3、系统性免疫：包括免疫抑制性表型，抗原刺激，外周免疫细胞等。　　4、系统性因素：包括儿茶酚胺，性激素，其他激素，年龄，性别，肥胖等。　　5、微生物组：包括肠道微生物，口腔微生物，循环微生物等。　　宿主外在因素　　1、环境暴露：包括食物和水质污染，化学和工业暴露，居住环境暴露，空气污染，UV辐射，宠物等。　　2、社会心理因素：包括种族不平等，抑郁/焦虑，心理和精神压力，社会经济不平等，性别歧视等。　　3、生活方式：包括吸烟，吸毒，药物治疗，外科手术，体育活动，酒精摄入量，饮食和膳食补充等。　　4、微生物因素：包括病毒，病原微生物，居住环境微生物污染，环境非致病性微生物等。　　需要特别说明的是，对宿主内在和外在因素了解的不断增加，证实了其相互作用的高度复杂性。在ICB应答过程中，这些因素对个体和整体具有何种意义，我们仍然知之甚少。多项研究已经开发了框架和数学模型，以更全面的了解肿瘤免疫以及ICB应答，为治疗决策提供帮助。　　图三：肿瘤和抗肿瘤免疫的共同进化　　在抗肿瘤免疫治疗的背景下，肿瘤和免疫微环境的共同进化具有重要的临床意义。随着时间的推移，了解这些共同进化，有助于明确ICB耐药机制。　　　　肿瘤进化（图第一行）：由正常组织、癌前病变，逐渐向侵袭性肿瘤、晚期及转移性肿瘤进化。接受ICB治疗后，可从应答向耐药进化。　　肿瘤内在因素（图第二行）：由低突变负荷、低频病原微生物组，逐渐向突变负荷升高、多克隆性、信号和代谢通路激活、PD-L1表达、胞外囊泡释放、促肿瘤免疫细胞聚集、低氧状态、肿瘤基质激活、高频病原微生物进化。　　肿瘤外在因素（图第三行）：由不存在系统免疫缺陷、低系统性炎症、致癌物质无或低水平暴露、高纤维饮食、肠道微生物生态平衡，逐渐向免疫抑制状态、系统性炎症、致癌物质高水平暴露、低纤维饮食、肠道微生物失衡进化。　　图四：ICB的潜在毒性机制　　人体免疫系统具有一套复杂的平衡系统，对病原体（或肿瘤）提供有效应答的同时，保持自身非肿瘤组织和共生物的耐受性。ICB会破坏这种稳态平衡，导致自我耐受性的丧失以及错误的、非肿瘤导向的免疫反应，从而引起irAEs。　　　　目前我们对于irAEs的发生、发展机制尚未完全了解。图中展示了六种机制，分别是：1、自我耐受性的丧失，表现为自体反应性T细胞和B细胞的激活；2、分子模拟学说，即自体组织肽模拟；3、抗原表位扩展，即肿瘤细胞死亡后释放了额外的抗原（可能是自身抗原），T细胞和B细胞被激活，从而攻击正常组织；4、局部或系统性炎性细胞因子的改变；5、直接的细胞毒性作用，这也是垂体功能障碍的可能机制；6、亚临床炎症，先前存在的感染或自身免疫性疾病的炎症会被放大。　　肿瘤免疫治疗的诞生，能使部分原本治疗选择有限的患者获得长期生存。可惜的是，能获益的患者数量仍然有限。充分了解宿主内在和外在因素在ICB治疗中所发挥的作用，能有助于解决ICB治疗的局限性，从而改善疗效，给患者带来真实获益。　　参考文献　　1、Cell. 2021; 184(21): 5309-5337.

特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.

/阅读下一篇/

返回网易首页

下载网易新闻客户端

免疫检查点是什么？ - 知乎

免疫检查点是什么？ - 知乎首页知乎知学堂发现等你来答切换模式登录/注册生物医药免疫系统免疫癌症免疫疗法免疫治疗免疫检查点是什么？问题一：如果PD-1 CTLA4这些抑制T细胞功能的叫做免疫检查点，那GITR这个可以激活T细胞的还算免疫检查点吗？问题二：共抑制途径和共刺激途径是…显示全部关注者33被浏览181,869关注问题写回答邀请回答好问题 4添加评论分享12 个回答默认排序医路陪你●医学科普，任重道远● 关注总结：✅1。免疫检查点分⼦（Immune Checkpoint Molecules）。就是“免疫关键点”。主要是防止机体过度免疫，本来是好事。但是，肿瘤利用这个特点来逃避免疫。2。正常免疫过程是：树突状细胞（DC细胞）作为“侦察兵” 侦察兵把“敌人”的外貌特征带回给淋巴结，就是“军营“ DC细胞携带肿瘤抗原给幼稚T淋巴细胞 “娃娃兵”训练 “特种兵”（就是成熟T淋巴细胞）3。免疫逃逸过程：1️⃣一部分肿瘤细胞可以释放一类物质，使DC细胞无法摄取肿瘤抗原或者使DC细胞失去功能。（即“侦察兵”被消灭）2️⃣幸存的DC细胞在返回“军营”的阶段，肿瘤细胞会释放另一类物质，使得DC细胞无法回到淋巴结。（即侦察兵“迷路”了）3️⃣那些找到大本营的DC细胞到达淋巴结后，无法把肿瘤信息传递给幼稚T淋巴细胞，使幼稚T淋巴细胞无法活化成为成熟T淋巴细胞。（“娃娃兵”无法训练成“特种兵”）-CTLA44️⃣即使幼稚T淋巴细胞被活化，T淋巴细胞也无法找到肿瘤细胞，从而使肿瘤细胞逍遥法外。（“特种兵”找不到敌人，无仗可打）- PD1、PDL14。肿瘤逃避免疫，免疫关键点的位置：分为免疫分泌分子和肿瘤分泌分子，我把这看作左边和右边。免疫分泌分子肿瘤分泌分子主要位置PD-1（来源于T、B细胞）PDL1特种兵无法识别敌人T细胞膜上的CTLA-4DC无法提呈抗原给娃娃兵巨噬细胞上的膜蛋⽩SIRP-αCD47一，免疫检查点分⼦（Immune Checkpoint Molecules）当外界病毒、细菌等异物⼊侵，或体内细胞衰⽼、死亡、病变都会激活⼈体的免疫功能。免疫系统活化后开始清除“异⼰分⼦”，不会因过度活化⽽伤害⾃身的正常细胞。免疫检查点是免疫系统中的抑制性通路，由配体/受体的相互作⽤所调控。它对于维持⾃身免疫耐受、调节⽣理性免疫应答的持续时间和幅度起重要作⽤，从⽽避免免疫系统对正常组织造成损伤和破坏。我们身体内的免疫系统在应对肿瘤这个“异己分子”时，一经发现就会调兵遣将，主动出击，力争将肿瘤连根拔起，做到除恶务尽。而肿瘤.这股狡猾的恶势力，则会想尽一切办法，尽其所能逃避我们身体的免疫系统对它的攻击，不惜一切代价，想方设法在我们的体内生根发芽，开花结果。在这场你争我夺的激烈争斗中，肿瘤细胞会在几个关键环节上应对我们身体免疫系统的攻击，这些关键环节就叫做“免疫检查点”。所以说,“免疫检查点”其实表述成“免疫关键点”似乎更为准确，便于理解。就是维持机体，防止过度免疫。二，正常情况，机体是怎样清除肿瘤细胞的。当肿瘤细胞在我们身体的某个器官开始快速分裂、生长，如同“侵略者”一样，不断侵蚀它周围的正常组织。于是，肿瘤周围的组织会释放出一些炎症因子，引导一种叫做树突状细胞（DC细胞）的免疫细胞聚集到肿瘤周围。这个过程就好比人民群众发现了入侵者，会向政府报告情况，于是指挥部会派出一部分“侦察兵”去侦察敌情，搜集情报。DC细胞，就扮演了“侦察兵”的角色。DC细胞到达肿瘤以后，会将肿瘤细胞释放的一种叫做“肿瘤抗原”的物质带回到淋巴结，这就如同侦察兵把“敌人”的外貌特征、火力配备等情报带回到军营，而这里所说的淋巴结，就是“军营“DC细胞携带肿瘤抗原到达淋巴结以后，会把肿瘤相关信息传递给聚集在这里的幼稚T淋巴细胞，使幼稚T淋巴细胞分化成能够识别肿瘤细胞并对其进行攻击的成熟T淋巴细胞。这个过程，就如同“侦察兵”把敌人情况带回军营后，指挥部开始招兵买马，训练新兵，把新兵、“娃娃兵”训练成能征善战的“特种兵”，这批“特种兵”就是成熟的T淋巴细胞。“特种兵”成熟T淋巴细胞通过血液循环源源不断地到达肿瘤周围，根据之前掌握的“情报”，把肿瘤细胞一一识别，并对肿瘤细胞发动毁灭性攻击。“入侵者"被消灭，天下再次太平。三，免疫逃逸开始就目前研究来看，肿瘤细胞通常会从以下几个环节入手，逃避免疫攻击。这些环节，就是免疫检查点（即肿瘤细胞逃避免疫攻击的关键点）下面，我们看一下这些免疫检查点都有哪些:在“侦察兵”DC细胞侦察敌情的阶段，一部分肿瘤细胞可以释放一类物质，使DC细胞无法摄取肿瘤抗原或者使DC细胞失去功能。（即“侦察兵”被消灭）幸存的DC细胞在返回“军营”的阶段，肿瘤细胞会释放另一类物质，使得DC细胞无法回到淋巴结。（即侦察兵“迷路”了）那些找到大本营的DC细胞到达淋巴结后，无法把肿瘤信息传递给幼稚T淋巴细胞，使幼稚T淋巴细胞无法活化成为成熟T淋巴细胞。（“娃娃兵”无法训练成“特种兵”）即使幼稚T淋巴细胞被活化，T淋巴细胞也无法找到肿瘤细胞，从而使肿瘤细胞逍遥法外。（“特种兵”找不到敌人，无仗可打）通过以上几个环节，肿瘤细胞可以顺利逃脱免疫系统对自身的攻击，从而越聚越多，不断蚕食我们的身体。。。四、“免疫检查点抑制剂”是如何治疗恶性肿瘤的？有了之前对“免疫检查点”的认识，我们就不再难理解“免疫检查点抑制剂”的抗肿瘤机制了。这类药物，主要针对的就是肿瘤细胞逃避免疫攻击的几个关键环节，通过对这些环节的阻断，使得我们体内的免疫细胞可以大量地增殖活化，并且顺利准确地找到肿瘤细胞，对肿瘤细胞进行精确地“歼灭”。目前来看,“免疫检查点抑制剂”最常见的是两大类，一类叫做"CTLA-4"抑制剂，另一类就是大名鼎鼎的"PD-1/PD-L1”抑制剂。这些抑制剂，都是科学家们人工制造出来的蛋白质，这些蛋白质一经进入体内，就可以迅速地与存在于我们体内的另一些蛋白质（这些蛋白质有的存在在免疫细胞上，有的存在在肿瘤细胞上）相结合，从而使免疫细胞具有了杀灭肿瘤细胞或者识别肿瘤细胞的能力。先说说”CTLA-4”抑制剂。之前已经说过，在肿瘤的免疫逃避机制中，其中的一个环节是DC细胞在淋巴结中无法将肿瘤信息传递给幼稚T淋巴细胞，使得幼稚T淋巴细胞无法活化成为成熟T淋巴细胞阶段。这里面最主要的原因在于一种叫做CTLA-4的蛋白质的存在。这种蛋白质位于幼稚T淋巴细胞的表面，它一旦发挥功能，就阻碍了携带有肿瘤信息的DC细胞刺激幼稚T淋巴细胞的活化，换句话说，在蛋白质CTLA-4存在的条件下，我们身体里产生的能够杀伤肿瘤的“特种兵”的数量会大大下降，使我们没有足够的“兵力”应对肿瘤细胞的侵袭。而”CTLA-4"抑制剂一旦与CTLA-4相结合，幼稚的T淋巴细胞就会大量转化为可以杀灭肿瘤的成熟T淋巴细胞，于是，杀灭肿瘤细胞的“兵力”大大加强。接下来再谈谈”PD-1/PD-L1”抑制剂。这类抑制剂是目前来看治疗恶性肿瘤最具前景的免疫治疗药物，如果细分的话，可以分为”PD-1”抑制剂（即我们常说的”O"药、”K”药）和"PD-L1"抑制剂。它们虽然是两种药物，但是抗肿瘤的机制基本相同，因此我在这里放在一起进行介绍。肿瘤细胞逃避免疫攻击最为关键的一个环节，就是肿瘤细胞通过“化妆”，让活化的T淋巴细胞无法识别。就好比“敌人”藏身于茫茫人海中，以至于“特种兵”们找不到攻击的对象。这里面PD-1、PD-L1这两种蛋白质起到了关键性作用。PD-1和PD-L1分别位于活化的T淋巴细胞和肿瘤细胞表面，二者一旦结合，特种兵成熟T淋巴细胞就会把肿瘤细胞当成“朋友”来看待，而不对其进行攻击。“PD-1”抑制剂或”PD-L1”抑制剂进入身体以后，可以与PD-1或PD-L1相结合，这样就阻止了PD-1和PD-L1的结合，从而使肿瘤细胞现出了原形，无法逃脱“特种兵”的追杀。1。PD-1/PD-L1免疫检查信号通路背景知识：PD-1（程序性死亡受体1），是一种重要的免疫抑制分子，为免疫球蛋白超家族，是一个288氨基酸残基的膜蛋白。[6]其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-1和PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。因为免疫细胞的过度激活会引起⾃身免疫病，所以PD-1/PD-L1通路是⼈体的⼀道护身符。PD-1/PD-L1通路是防止过度免疫。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的过度激活，这是免疫系统的⼀种正常的⾃稳机制。类似汽⻋的刹⻋系统，在免疫系统受刺激⽽发飙时能够及时“刹⻋”，使免疫系统的活化保持在正常的范围之内，不⾄于“超速”。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞（粉⾊）⾼表达PD-1分⼦，⽽肿瘤细胞（灰⾊）则会⾼表达PD-L1和PD-L2 （⼆者均为PD-1的配体），导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活。即便T细胞识别出肿瘤细胞，肿瘤抗原（蓝绿⾊）与T细胞受体（紫⾊）相结合， T 细胞功能也会被抑制，⽆法杀伤肿瘤细胞。如上图所示，意识到这个问题后，科学家们开动脑筋，研制出PD-1抗体（深绿⾊）和PD-L1 抗体（浅绿⾊），⽤以阻断这⼀通路，部分恢复T细胞的功能，使免疫细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。下图即为我们已经在肿瘤临床上应⽤的免疫检查点抑制剂疗法示意图：简单来说：PD-1是T细胞表⾯的⼀种蛋⽩质，当与癌细胞上另⼀种称为PD-L1的蛋⽩质上结合时，就会阻⽌T细胞杀死癌细胞。⽽PD-1抗体或PD-L1抗体能够分别与T细胞或癌细胞上的PD-1或PD-L1结合，抑制剂PD-1/PD-L1通路的激活，从⽽解除T细胞的免疫抑制，使其重新获得杀死癌细胞的能⼒。2。CTLA-4/B7免疫检查信号通路CTLA-4 （细胞毒性T淋巴细胞相关蛋⽩4）当机体免疫系统被激活后， T细胞膜上的CTLA-4通过复杂的机制被上调，过量表达的CTLA-4与⾃⼰的“亲兄弟”CD28竞争性结合表达于抗原提呈细胞（APCs，摄取、加⼯、处理并将抗原信息提呈给淋巴细胞的免疫细胞）表⾯的CD80和CD86分⼦，抑制共刺激信号（免疫细胞表⾯的不同共刺激分⼦及其受体相互结合⽽产⽣的信号），在淋巴结中控制T细胞的活化，从⽽抑制T细胞的功能。⽽且，对于CD80/86配体， CTLA-4⽐CD28具有更⾼的亲和性。因此， CTLA-4在与这些配体的结合中胜过CD28，以防⽌和控制初始T细胞应答的进⼀步扩⼤。这些检查点作为免疫系统判断“⾃⼰”和“异⼰”的重要关卡，癌细胞想要在体内发展壮⼤，就必须想出⼀些⽅法在免疫系统检查的时候伪装⾃⼰。3。CD47/SIRP-α免疫检查信号通路除了上述两个常⻅免疫检查通路之外， CD47-SIRPa信号通路也是癌细胞在体内逃避免疫系统监管的重要途径。虽然针对此通路的抑制剂尚⽆上市药物，但已有诸多在研项⽬致⼒于找出控制该通路的⽅法。CD47是⼀个5次跨膜蛋⽩，⼴泛表达于多种肿瘤细胞，可与巨噬细胞上的膜蛋⽩SIRP-α （信号调节蛋⽩α）结合，产⽣“Don’t eat me”信号（橙⾊），以逃避巨噬细胞的免疫监视，使巨噬细胞⽆法吞噬癌细胞，进⽽⽆法将“异⼰”信号呈递给T细胞。伟⼤的科学家们发现，可以通过CD47抗体阻断其与SIRPa的结合，以此激活巨噬细胞对肿瘤的吞噬作⽤，如下图所示：4。免疫检查点阻断疗法免疫检查点分⼦的表达和功能异常是很多疾病发⽣的重要原因之⼀，⽐如免疫检查点分⼦过度表达或功能过强，免疫功能受到抑制，机体的免疫⼒就低下，⼈就容易发⽣肿瘤等疾病；反之，免疫检查点分⼦的这种免疫抑制功能如果太差，机体的免疫功能也会异常。针对免疫检查点分⼦进⾏调节，⽐如施加免疫检查点分⼦的抑制剂就可以主动地增强机体的免疫功能，如下图所示：在上图左侧的淋巴结（Lymph node）中， CTLA-4抗体与T细胞表⾯的CTLA-4结合，防⽌其⼲扰CD28与B7蛋⽩家族成员的结合，以加强初始T细胞的活化。T细胞（紫⾊）上的受体（TCR，蓝⾊）接受来⾃树突细胞（绿⾊）上组织相容性复合体（MHC，褐⾊）呈递的“异⼰信息” （红⾊，肿瘤抗原）。随后， T细胞通过⾎液循环⾄肿瘤微环境中（图右侧）， PD-1抗体和PD-L1抗体（深蓝⾊）为T细胞杀伤肿瘤细胞（灰⾊）打辅助。有了免疫检查点抑制剂的加持，免疫细胞的“杀敌⼤业”胜利在望。所以，免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade）疗法是激活抗肿瘤免疫的有效⽅法。⽤抗体阻断免疫检查点，增强或抑制免疫细胞与“敌⼈”或“队友”间的交流信号，调节检查⼒度，即可增强原有的抗肿瘤免疫活性，为患者提供针对肿瘤的持久免疫应答。参考引用文献链接：1.科普！免疫检查点到底检查什么？2.细说“免疫检查点抑制剂”的作用机制3.PD-1_百度百科编辑于 2022-03-12 15:48赞同 2473 条评论分享收藏喜欢收起AireImmunology,biology,researcher 关注1.什么是免疫检查点这个概念粗浅来说按照你的理解也没什么问题，其实 immuno-checkpoint 之前还有过一个对应的中文名词叫做“免疫卡控点”，从这个“卡”、“控”可以看出这个词讲的主要是对T细胞（NK细胞同理）功能有抑制作用的分子。2.共刺激与共抑制其实原本没有什么共抑制这个说法的，都叫共刺激，只不过刺激，既有正向的也有负向的，后来人们就把负向的改口成为共抑制了。那到底共刺激（抑制）指的是啥呢？以naive T细胞活化为例来说明吧。首先，T细胞接受了pMHC-TCR这个抗原特异性信号刺激，这个信号由CD3传导，被称为第一信号，但是只有这个第一信号是不能够完全活化T细胞的，如果想完全活化T细胞还需要另外的信号刺激，这个信号与TCR信号一起共同激活了T细胞，因此被称为共刺激信号。对于T细胞而言，常见的主要的共刺激信号包括CD28信号、ICOS、CD40L（它与B细胞上表达的CD40结合，对T、B细胞均起到活化作用）、IFA-1和ICAM-1。这些都是正向的，就是帮助T细胞完全活化，避免只有第一信号时出现失能。但是也有一些共刺激信号是负向的（就是共抑制），如CTLA-4、PD-1等等，这些分子传递的信号不仅没有帮助T细胞活化，反而抑制T细胞活化信号。日常求赞~编辑于 2022-03-06 09:24赞同 23添加评论分享收藏喜欢

什么是免疫检查点疗法呢？ - 知乎

什么是免疫检查点疗法呢？ - 知乎切换模式写文章登录/注册什么是免疫检查点疗法呢？知乎用户P32DL9 2018年10月1日，美国免疫学家詹姆斯·P·艾利森（James Allison）以及日本免疫学家本庶佑获得了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在癌症疗法以及免疫负调控的抑制领域所作出的贡献。那么，什么是免疫负调控呢？为什么它的抑制和癌症的治疗有关呢？下面我们一起来说一说：在说负调控之前，我们先说说正调控。所谓的正调控，就像放水将水池灌满，如果我们想要把水池灌满，只要把放水口堵住，让水只进不出就行，这就是个正调控。而负调控呢，就是你在你想要灌满水池的时候，水池被一些野孩子打破了漏了并且还无法完全把漏的地方堵上，这个时候就只能尽量去堵，少漏一点是一点，这就是一个负调控。如果说简单点就是放水进水池使水池的水多了所以放水进水池是正调控，而由于打破水池使水池的水少了所以漏水就是负调控。在人体免疫系统对抗癌细胞的过程中也存在着这两个机制。当能杀死癌细胞的T细胞受到某些刺激时，会促进自身的增殖（放水进水水池——正调控），而当它们接收到另一些信号时，反而会停止自身的增殖，甚至还有可能“自杀”（打破水池——负调控），这样就会减弱T细胞对癌细胞的杀伤力。带有负调控功能的这些信号，就被称为免疫检查点，而与其相关的疗法就叫做免疫检查点疗法（Immune checkpoint therapy）。一.免疫检查点疗法的过程免疫检查点疗法的靶位点主要有3个：PD-1; CTLA-4和PD-L1。现在国内批准用于免疫检查点疗法的药物只有两种，一种是帕博利珠单抗（Pembrolizumab），另一种是纳武利尤单抗注射液（Nivolumab），他们都只能与PD-1相互作用。激活后的T细胞会表达一些能够抑制T细胞功能的，带有负调节作用的“信号灯”（PD-1,CTLA-4），通过免疫检查点疗法之后，药物会与这些“信号灯”相互作用破坏其功能，使得T细胞可以存活更久并且继续增殖来增强它抗癌的能力(如图1.1)。二.免疫检查点疗法适用的癌症类型纳武利尤单抗注射液（Nivolumab）于今年在中国批准上市，该药被批准用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和渐变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性，既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）也可以用与治疗非小细胞肺癌（NSCLC），除此之外还有黑色素瘤等其它癌症。以上两种药物对非小细胞肺癌的有效率大约有20%。被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的免疫检查点药物如下表: 虽然以上药物已经被批准上市，但是其疗效还在进一步的验证中，并且以上药物的相关临床试验还在继续进行。科技还在不断的进步，医疗技术也在不断地发展，相信癌症的攻克也在不远的将来。发布于 2018-11-21 15:08检查免疫癌症免疫疗法赞同 425 条评论分享喜欢收藏申请

什么是肿瘤免疫检查点抑制剂疗法 - 知乎

什么是肿瘤免疫检查点抑制剂疗法 - 知乎切换模式写文章登录/注册什么是肿瘤免疫检查点抑制剂疗法Ai科研绘图-有课1、什么是免疫检查点（Immune checkpoint）？免疫检查点的功能是什么？2、什么是肿瘤免疫检查点抑制剂疗法？什么是免疫检查点（checkpoint），它的功能是什么？免疫检查点( checkpoint)是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子它们对防止自身免疫作用的发生(免疫功能发生异常，对正常细胞发动攻击)，起要作用。人体的免疫功能受到激发时会活化，但不会过度活化。因为免检直点分子的要功能、能之一就是类似车的刹车系统，在免疫系统活化时能够及时“刹车”，使免疫系统的活化保持在正常的范围之内，这样，免疫系统就不会过度活化免疫检点分子的表达和功能异常，是很多疾病发生的重要原因之一。比如免疫检查点分子过度表达或功能过强，免功功能受到抑制，机体的免疫力就低下，人就容易得肿瘤等疾病。反之，疫检直点分子的这种免疫抑制功能如果太差，机体的免疫功能也会异常。肿瘤细胞会表达一些物质，来激活免疫检点，后者一旦被激活就如同被踩下“刹车＂，使抗原不能被提呈至T细胞，阻断了肿瘤免疫环节中的提呈抗原过程。从而抑制T细胞的免疫功能，自己就能逃脱监视、存活下来。什么是肿瘤免疫检查点抑制剂疗法？肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一。肿瘤免疫治疗在《科学》杂志2013年十大科学突破中位居首位。肿瘤免疫治疗主要分为两种：细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂治疗。细胞免疫疗法：把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力，改造后的免疫细胞回输到患者体内后，它们会定向消灭癌细胞。免疫检查点抑制剂：通俗的说，免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子。肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。目前上市的免疫检查点抑制剂主要是CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂），其中PD-1抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）包括PD-1抗体（PD-1抑制剂）和PD-L1抗体（PD-L1抑制剂）。1、PD1和PD-L1/PD-L2程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，简称：PD-1）是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，为CD28超家族成员，其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。PD-1有两个配体，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。程序性细胞死亡蛋白-1配体（programmed cell death protein Ligand-1，简称：PD-L1），PD-L1比PD-L2表达更为广谱，主要在造血和非造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等）中，由促炎症细胞因子诱导表达。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。PD-1主要表达于活化的T细胞、NK细胞、B细胞和某些髓系细胞。当激活时，PD-1发出信号，负向调节免疫反应。PD-L1在多种免疫细胞类型上表达，包括T细胞、B细胞、DC和多种肿瘤细胞；而PD-L2在DC和巨噬细胞上由IL-4、LPS和INF-γ诱导表达。PD-1通过抑制T细胞活化和下调免疫应答，在降低自身免疫和促进自身免疫耐受中发挥重要作用。PD-1诱导的抑制作用是通过促进淋巴结抗原特异性T细胞的凋亡，同时减少Tregs的凋亡来实现的。研究表明，肿瘤利用PD-1信号来逃避免疫检测，FDA批准使用PD-1信号阻断剂进行免疫治疗以诱导抗肿瘤反应，突显了PD-1信号的重要性。PD-1抑制剂Merck（默克/默沙东）的Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药，中文称为帕母单抗或派姆单抗）2014年获FDA批准，截至目前的主要适应症：① 不可切除或转移性黑色素瘤。② 转移性非小细胞肺癌。③ 含铂类药物化疗进展的复发或转移性头颈鳞状细胞癌。④ 难治性，或三线及更多线治疗后复发的典型霍奇金淋巴瘤成人和儿童患者。⑤ 含铂类药物化疗不适用或进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。⑥ 不能切除或转移性的，微卫星不稳定性高（MIS-H）或错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤。⑦ 用于治疗罹患复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1的患者。BMS（百时美施贵宝）的Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药，中文称为纳武单抗）2014年获FDA批准，截至目前的主要适应症：① 不可切除或转移性黑色素瘤。② 含铂类药物化疗进展的转移性非小细胞肺癌。③ 既往接受过抗血管治疗的晚期肾细胞癌。④ 自体造血干细胞移植、本妥昔单抗治疗疾病复发或进展的典型霍奇金淋巴瘤。⑤ 铂类药物为基础治疗进展的复发或转移性头颈鳞状细胞癌。⑥ 含铂类药物化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。⑦ 微卫星不稳定性高（MIS-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌。⑧ 用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。PD-L1抑制剂Roche/Genentech（罗氏/基因泰克）的Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药，中文称为阿特珠单抗）2016年获FDA批准，截至目前的主要适应症：①含铂类药物化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。②含铂类药物化疗进展的转移性非小细胞肺癌。AstraZeneca（阿斯利康）的Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药，中文称为德瓦鲁单抗）2017年获FDA批准，截至目前的主要适应症：①含铂类药物化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。EMD serono/Pfizer（默克/辉瑞）的Avelumab（商品名Bavencio，简称B药，中文称为阿维单抗）2017年获FDA批准，截至目前的主要适应症：①转移性梅克尔细胞癌。②含铂类药物化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。2、CD28、CTLA-4和与CD80(B7-1)/CD86(B7-2)竞争性结合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，简称 CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。CD28是唯一在幼稚T细胞上组成性表达的B7受体，并提供T细胞活化和存活所需的共刺激信号，配体B7-1（CD80）和B7-2（CD86）。Toll样受体配体激活时，B7-1在APC中表达上调，而B7-2在APC上呈组成性表达。CD28与其配体的相互作用参与T细胞活化、刺激细胞增殖和细胞因子产生以及促进T细胞存活。在T细胞活化和T细胞表面CD28连接后，CTLA-4表达迅速上调。它也在调节性T细胞（Tregs）和一些非T细胞（正常和恶性）上表达。CTLA-4和CD28具有相同的B7家族配体B7-1和B7-2，然而，CTLA-4的亲和力比CD28高20-100倍。与配体结合后抑制细胞增殖、细胞因子产生和细胞周期进程。CTLA-4与CD28竞争B7-1/B7-2配体，从而阻断CD28共刺激信号。FDA已经批准了一种基于阻断CTLA-4抑制作用的免疫疗法。CTLA-4抑制剂BMS（百时美施贵宝）的Ipilimumab（商品名Yervoy，简称Y药，中文称为伊匹单抗或伊匹木单抗）2011年获FDA批准，截至目前的主要适应症：① 无法切除或转移的黑色素瘤。② 皮肤黑色素瘤术后辅助治疗（区域淋巴结侵犯）。免疫检查点抑制剂除了上述的CTLA-4、PD-1、PD-L1抗体以外，还有更多的靶点抗体在研中：LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3）抗体：LAG-3（lymphocyte activation gene 3， LAG-3， CD223）和CD4是同源蛋白，但是以更高的亲和力与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（major histocompatibility complex classⅡ，MHCⅡ）结合，主要表达在活化的T淋巴细胞、 B淋巴细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell, NK）和浆细胞样树突状细胞（plasma cytoid dendritic cells, pDCs），并负调控T细胞功能。研究表明LAG-3选择性地上调Treg表面的CD4，因此LAG-3抗体在体内可降低Treg活性。TIM-3（T cell immunoglobulin-3）抗体：TIM-3是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞， Treg细胞，先天免疫细胞（树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞）表面表达。TIM-3 有多种配体，如磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）、半乳凝素9 （galectin-9）、 HMGB1和CEACAM-1。TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain protein）抗体：TIGIT（又叫Vsig9,Vstm3, or WUCAM），是含Ig及ITIM结构域的T细胞和NK细胞共有的抑制性受体，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化⽚段。TIGIT和CD226（DNAM-1）竞争结合配体CD155（PVR， NECL5）和CD113（PVRL3， nectin-3）。VISTA（V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation）抗体：VISTA，又叫Dies1（Differentiation of embryonic stems cells 1）、血小板受体 Gi24、 PD-1 同源蛋白（PD-1H），属于免疫球蛋白家族，胞外结构域和PD-L1同源。人源的VISTA主要表达在CD4+细胞、 CD8+T细胞、 CD11b+ 亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞。目前VISTA的细胞表⾯受体尚不清楚。VISTA对于抗原呈递细胞和T细胞有抑制作。参考：https://www.cn-healthcare.com/T细胞激活的两打大信号慢病毒包装相关学习资料【干货】一文读懂MHC分子与APC细胞及T细胞之间的关联免疫细胞分类及其细胞表面标志物的介绍水疱性口炎病毒（VSV）假病毒包装原理及应用【干货】CAR-T载体的每个元件的功能介绍发布于 2021-11-10 15:48赞同 1174 条评论分享喜欢收藏申请

国际竞争性招标_百度百科

性招标_百度百科网页新闻贴吧知道网盘图片视频地图文库资讯采购百科百度首页登录注册进入词条全站搜索帮助首页秒懂百科特色百科知识专题加入百科百科团队权威合作下载百科APP个人中心ICB是一个多义词，请在下列义项上选择浏览（共2个义项）添加义项收藏查看我的收藏0有用+10国际竞争性招标播报讨论上传视频在世界范围内进行招标同义词ICB（国际竞争性招标）一般指国际竞争性招标国际竞争性招标（International Competitive Bidding，简称ICB）是在世界范围内进行招标，国内外合格的投标商均可以投标。要求制作完整的英文标书，在国际上通过各种宣传媒介刊登招标公告。世界银行对贷款项目货物及工程的采购规定了三个原则：必须注意节约资金并提高效率，即经济有效；要为世界银行的全部成员国提供平等的竞争机会，不歧视投标人；有利于促进借款国本国的建筑业和制造业的发展。世界银行在确定项目的采购方式时都从这三个原则出发，其中国际竞争性招标是采用的最多、占采购金额最大的一种方式。它的特点是高效、经济、公平，特别是采购合同金额较大，国外投标商感兴趣的货物工程要求必须采用国际竞争性招标。世界银行根据不同地区和国家的情况，规定了凡采购金额在一定限额以上的货物和工程合同，都必须采用国际竞争性招标。对一般借款国来说，10--25万美元以上的货物采购合同，大中型工程采购合同，都应采用国际竞争性招标。我国的贷款项目金额一般都比较大，世界银行对中国的国际竞争性招标采购限额也放宽一些，工业项目采购凡在100万美元以上，均应采用国际竞争性招标来进行。国际竞争性招标是具有投标条件各国承包商均可参与的投标，一般利用国际贷款组织提供资金的工程项目，大都被要求采用国际竞争性招标中文名国际竞争性招标外文名International Competitive Bidding简称ICB说明在世界范围内进行招标目录1步骤▪第一阶段▪第二阶段▪第三阶段2类型3优势4劣势步骤播报编辑国际竞争性招标一般分三个阶段进行，即准备阶段、招投标阶段、评标及签订合同阶段。第一阶段准备阶段施工单位对承包市场进行宏观调查研究后，通过渠道和各种可能途径、方式招揽工程项目并进行信息跟踪，内部决策，作到一量中标，心中有数，第二阶段招投标阶段招投标阶段是从资格预审开始到开标为止全过程。首先要先提交资格预审文件。资格预审文件上一般包括承包商组织机构同工程施工业绩经验，人力资源和设备、财务状况及信誉等五方面情况。资格预审是投标的前奏，与投标一样也存在竞争，施工企业认睦的编制资格预审同时，还要开展必要宣传活动，争取通过资格预审。国际竞争性招标资格预审通过后，要尽快确定编制组织方式，确定投标方针，购买招标文件进行市场调查，了解手动态，了解劳务市场情况，并开展金融市场调查（海外工程）。然后，认真研究调查合同条件和技术待人接物报价工程量清单内容，并进行工地现场进行以下等方面的调查：（1）地形地貌对施工的影响；（2）气候水文条件；（3）地材价格（4）修建临时工程（5）交通状况。参加标前会，采用书面质疑。接下来，编制投标文件和递送投标文件。投标文件的主要内容有：（1）编制施工组织方案和施工计划进度表；（2）编制报价；（3）估算标底；（4）如国外项目须编制外汇需求量表；（5）编制施工机械表；（6）为了增加中标机会可报“降价说明”（7）企业法人代表或法人代表的委托人签署盖章，密封标书并按时送递。开标后如入围，还要进行必要的公关，直至公布中标结果。第三阶段中标、签订合同和准备开工的阶段按世界银行采购指南规定，对通过资格预审的承包商，由评估标价最低的投标人中标。在评标报告得国家评标委员会及世界银行同意，就可发出中标通知书，并和中标人单独会谈签约问题，直至正式签订合同。类型播报编辑合同的类型和规模国际竞争性招标招标文件应该明确说明将要签订的合同类型，并包括与之相适应的建议合同条款。最常见的合同类型所采用的付款方式以一次总付、单价、可报销成本加酬金为基础，或这些方式的结合。可报销成本合同只在特例情况下才能被银行接受，例如高风险条件或成本无法事先准确确定的情况下。这类合同应包括适当的激励条款以限制成本。单个合同的规模和范围取决于项目的大小、性质和地点。对于需要多种不同货物和土建工程的项目，通常是对不同的设备和工厂项的供货和/或安装以及对土建工程分别授予合同。如果一个项目需要类似的但又是独立分开的设备品目或土建工程，邀请投标时可提供几种合同方案选择，以引起大、小公司的投标兴趣。可以允许它们根据自己的选择对单个的合同（品目）进行投标或对一组类似的合同（包）进行投标。所有单项投标和组合投标应在同一投标截止期前收到，并同时开标和评标以确定对借款人提供最低评估成本的单项投标或组合投标。在某些情况下，如特殊制作工艺、紧密结合的制造方式，或特殊性质的土建工程，银行可接受或要求采用交钥匙合同，即把技术设计和施工图设计、设备的供货和安装以及建造一个完整的工厂或土建工程，都包括在一个合同之内。另一种选择是，借款人可仍对技术设计和施工图设计负责，并且对包括项目组成部分所需的全部货物和土建工程的供应和安装的单一责任制合同邀请投标。设计和施工合同及管理承包合同在适当情况下也是可以接受的。两步法招标大额合同一般在发布招标通告之前，就应将所需货物和土建工程的详细设计和施工详图设计，包括技术规格和其它招标文件准备就绪。但对交钥匙合同或大型复杂的工厂或特殊性质的土建土建工程而言，事先准备好完整的的技术规格是不合需要的或不现实的。在这种情况下，可采用两步法招标程序，即先邀请提交根据概念设计或性能规格编制的不带报价的技术建议书，可进行技术和商务澄清和调整，随后对招标文件作出修改；第二步邀请提交最终的技术建议书和带报价的投标书。这种程序也适用于采购那些技术升级换代很快的设备，如大型计算机和通讯系统。优势播报编辑实践证明，尽管国际竞争性招标程序比较复杂，但确实有很多的优点。首先，由于投标竞争激烈，一般可以以对买主有利的价格采购到需要的设备和工程。其次，可以引进先进的设备、技术和工程技术及管理经验。第三，可以保证所有合格的投标人都有参加投标的机会。由于国际竞争性招标对货物、设备和工程的客观的衡量标准，可促进发展中国家的制造商和承包商提高产品和工程建造质量，提高国际竞争力。第四，保证采购工作根据预先指定并为大家所知道的程序和标准公开而客观地进行，因而减少了在采购中作弊的可能。劣势播报编辑国际竞争性招标也存在一些缺陷，主要是：(1)国际竞争性招标费时较多。国际竞争性招标有一套周密而比较复杂的程序，从招标公告、投标人作出反应、评标到授予合同，一般都要半年到一年以上的时间。(2)国际竞争性招标所需准备的文件较多。招标文件要明确规范各种技术规格、评标标准，以及买卖双方的义务等内容。招标文件中任何含糊不清或未予明确的都有可能导致执行合同意见不一致，甚至造成争执。另外还要将大量文件译成国际通用文字，因而增加很大工作量。(3)在中标的供应商和承包商中，发展中国家所占份额很少。在世界银行用于采购的贷款总金额中，国际竞争性招标约占60%，其中，发达国家如美国、德国、日本等发达国家中标额就占到80%左右。在承包工程建设过程中，施工企业是在监理工程师严密监督下施工的，本着一切要求以合同为依据，安全质量第一位，强化计划管理，加强成本管理和工程结算与资金管理；搞好同业主、监理工程师和当地地方的关系，认真研究合同条款，通过索赔来维护承包商自已的正当利益。国际竞争性招投标优越于国内竞争性投标。成功的招标可以吸引大批国际、国内承包商参加竞争，从而业主有更大的余地来选择技术先进、条件优惠的施工企业和设备厂商，可获得高质量的产品，可大幅度地节维资金，例如，鲁布格水电站通过国际招标，大大降低了成本。况且我国正在进行加入WTO的谈判，入关后建筑市场的大门势必对世界开放，我们施工企业面对国外承包商的进入，竞争将加大，国际竞争性招标将是未来建筑市场的主流。新手上路成长任务编辑入门编辑规则本人编辑我有疑问内容质疑在线客服官方贴吧意见反馈投诉建议举报不良信息未通过词条申诉投诉侵权信息封禁查询与解封©2024 Baidu 使用百度前必读 | 百科协议 | 隐私政策 | 百度百科合作平台 | 京ICP证030173号京公网安备110000020000

广东分行-中国工商银行网站

分行简介

特色业务

精品推介

分行动态

经营网点

汇市通

资产处置

现金管理

中国工商银行主站

中国工商银行中国网站

友情链接

北京分行

上海分行

浙江分行

天津分行

深圳分行

安徽分行

重庆分行

大连分行

福建分行

甘肃分行

广西分行

贵州分行

海南分行

河北分行

黑龙江分行

河南分行

湖北分行

湖南分行

江苏分行

江西分行

吉林分行

辽宁分行

内蒙古分行

宁波分行

宁夏分行

青岛分行

青海分行

山东分行

山西分行

陕西分行

四川分行

苏州分行

厦门分行

新疆分行

云南分行

人保财险

国酒茅台

中国金融电脑

海尔集团

国信证券鑫网

中国联合钢铁网

金融时报金时网

中国债券信息网

理财金账户

让财富为您

创造更多自由

工行企业手机银行

因需而设

值得信赖

个人手机银行必杀技

助您轻松入门

更多>>

广东工行率先推进房地产融资协调机制落地见效

(2024-03-06)

2023年度广东省叁号职业年金计划投资管理机构增选结果

(2023-11-22)

增选2023年度广东省叁号职业年金计划投资管理机构

(2023-11-10)

广东工行成功协办中国海合会经贸合作论坛分论坛活动

(2023-10-24)

更多>>

2022年第二十二周周报

美元指数变动的溢出效应

贵金属及金融市场周报：美联储加息力度不及预期国际金价震荡回落

RCEP助力区域经济焕生机

imtoken钱包下载2.0中心|icb

imtoken钱包下载2.0中心|icb

中国工商银行中国网站

Cell：免疫检查点阻断（ICB）的十年_细胞_治疗_肿瘤

Cell重磅综述：免疫检查点阻断（ICB）应答、耐药、毒性的特点|肿瘤|细胞|james|t细胞_网易订阅

免疫检查点是什么？ - 知乎

什么是免疫检查点疗法呢？ - 知乎

什么是肿瘤免疫检查点抑制剂疗法 - 知乎

国际竞争性招标_百度百科

广东分行-中国工商银行网站

菜单

支持

Follow

imtoken钱包下载2.0中心|icb

imtoken钱包下载2.0中心|icb

中国工商银行中国网站

Cell：免疫检查点阻断（ICB）的十年_细胞_治疗_肿瘤

Cell重磅综述：免疫检查点阻断（ICB）应答、耐药、毒性的特点|肿瘤|细胞|james|t细胞_网易订阅

免疫检查点是什么？ - 知乎

什么是免疫检查点疗法呢？ - 知乎

什么是肿瘤免疫检查点抑制剂疗法 - 知乎

国际竞争性招标_百度百科

广东分行-中国工商银行网站

最近的新闻

您可能喜欢的文章

imtoken钱包下载201|hlx

bitpie|ifo

如何在TP子钱包中切换币种

比特币钱包能找回吗？理性看待比特币丢失风险

TP钱包支持哪些国家？

如何将Fil币存入TP钱包

数字货币操作和使用指南